2015 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：青蒿素與瘧疾

 
北京時(shí)間 2015 年 17 時(shí) 30 分，來(lái)自中國(guó)寧波的屠呦呦因發(fā)現(xiàn)了治療瘧疾的藥物青蒿素，與 William C. Campbell 和 Satoshi Ōmura 共同獲得了今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。下面為大家簡(jiǎn)單介紹一下青蒿素與瘧疾之間的關(guān)系。

何為瘧疾？

瘧疾，俗稱打擺子、寒熱病。作為一種古老的疾病，人類對(duì)瘧疾的記載已經(jīng)有 4000 多年歷史。公元前 2700 年，中國(guó)的古典醫(yī)書(shū)《黃帝內(nèi)經(jīng)》描述了瘧疾的相關(guān)癥狀：發(fā)熱、寒顫、出汗退熱等。

瘧疾是經(jīng)按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲(chóng)者的血液而感染瘧原蟲(chóng)所引起的蟲(chóng)媒傳染病。瘧疾的孢子體經(jīng)蚊蟲(chóng)叮咬進(jìn)入人體皮膚進(jìn)而移動(dòng)到肝臟，侵入肝細(xì)胞后，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的增殖，肝裂殖體破裂釋放裂殖子進(jìn)入血液，開(kāi)始無(wú)性繁殖。其中一些可以發(fā)展進(jìn)化為有性繁殖的配子體，進(jìn)而形成合子。寄生于蚊子的卵囊，卵囊破裂釋放出孢子經(jīng)遷移至唾液腺，叮咬后進(jìn)入人體內(nèi)。如下圖

寄生于人體的瘧原蟲(chóng)共有四種，即間日瘧原蟲(chóng)，三日瘧原蟲(chóng)，惡性瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)。我國(guó)主要為間日瘧原蟲(chóng)和惡性瘧原蟲(chóng)。典型的周期性寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗可初步診斷。不規(guī)律發(fā)熱，而伴脾、肝腫大及貧血，極有可能是感染了瘧原蟲(chóng)。在患者寒戰(zhàn)發(fā)作時(shí)采血，用血涂片方式找到瘧原蟲(chóng)即可確診。 瘧疾感染患者主要出現(xiàn) 4 個(gè)時(shí)期: 潛伏期、發(fā)冷期、發(fā)熱期、出汗期。

WHO 預(yù)計(jì) 2000-2010 這 10 年間，全球瘧疾感染率上升 17％，死亡率為 26％。目前人類對(duì)付瘧疾的最有力的藥物均源于兩種植物提取物，一是法國(guó)科學(xué)家 19 世紀(jì)初從植物金雞納樹(shù)皮上提取出的奎寧，二是我國(guó)科學(xué)家 20 世紀(jì) 70 年代從青蒿中提取的青蒿素。

關(guān)于青蒿素

青蒿素是中國(guó)藥學(xué)工作者從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯類化合物。其中青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的確定，是天然藥物化學(xué)中十分重要的一環(huán)。提取溫度超 60 度之后，有效治療瘧疾的青蒿素分解失效。 1971 年下半年，屠呦呦提出用乙醚提取青蒿素（乙醚的沸點(diǎn)為 34.6 度），提取物抗瘧作用率達(dá) 95% 到 100%，這一方法對(duì)證明青蒿粗提物有效性起到了關(guān)鍵作用。

 
  ▲青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)（由 Alan Hoofring 繪制）

由于青蒿素結(jié)構(gòu)特殊，抗瘧作用效率高、速度快、毒性低并且與大部分其他類別的抗瘧藥無(wú)交叉抗性，其逐漸成為世界衛(wèi)生組織推薦的新型抗瘧疾藥物，是抗瘧藥史上的重大突破，并且為抗瘧藥的研究與發(fā)展奠定了新的基礎(chǔ)。

青蒿素對(duì)瘧原蟲(chóng)的作用機(jī)制

青蒿素?zé)o論在體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)中均對(duì)瘧疾有很好的殺滅效果。羅丹等 2014 年在《中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新》雜志發(fā)表文章，綜述了青蒿素抗瘧疾的機(jī)制主要有三條：

1。 自由基的抗瘧作用

青蒿素及其衍生物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的過(guò)氧橋這一基團(tuán)是抗瘧作用中最重要的結(jié)構(gòu)。改變過(guò)氧基團(tuán)，青蒿素的抗瘧作用消失。青蒿素在體內(nèi)活化后產(chǎn)生自由基，繼而氧化性自由基與瘧原蟲(chóng)蛋白絡(luò)合形成共價(jià)鍵，使蛋白失去功能導(dǎo)致瘧原蟲(chóng)死亡。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為青蒿素轉(zhuǎn)化為碳自由基發(fā)揮烷化作用是瘧原蟲(chóng)的蛋白烷基化。目前這一觀點(diǎn)被廣泛認(rèn)可。

2。 對(duì)紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的直接殺滅作用

青蒿素選擇性殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)是通過(guò)影響表膜-線粒體的功能，阻斷宿主紅細(xì)胞為其提供營(yíng)養(yǎng)，從而達(dá)到抗瘧的目的。同時(shí)青蒿素對(duì)瘧原蟲(chóng)配子體具有殺滅作用。

3。 抑制 PfATP6 酶的抗瘧作用

有研究推測(cè)青蒿素及其衍生物對(duì) PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有強(qiáng)大而特異的抑制效果。PfATP6 是惡性瘧原蟲(chóng)基因組中唯一一類肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使瘧原蟲(chóng)胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高，引起細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗瘧作用。

前期研究表明: 電子傳遞的變化或環(huán)境因素、翻譯控制腫瘤蛋白（TCTP）、PfATP6 第 769 位的絲氨酸突變?yōu)樘於０罚⊿769N）等均與青蒿素耐藥現(xiàn)象有關(guān)。

2015 年 4 月著名科學(xué)期刊《Nature》發(fā)表了 Mbengue A 等的文章。其研究者證明: 青蒿素及其衍生物是惡性瘧原蟲(chóng)磷脂酰肌醇-3-激酶 (phosphatidylinositol-3-kinase，PfPI3K) 的強(qiáng)效抑制劑。

PI3K 在惡性瘧原蟲(chóng)的耐藥突變體中表現(xiàn)為表達(dá)上調(diào)。耐藥突變體中的多聚泛素化 PI3K 減少，而這種激酶的水平升高，其酯化產(chǎn)物 PI3P(phosphatidylinositol-3-phosphate，PI3P) 的水平也升高。PI3P 的水平可以反映瘧原蟲(chóng)的耐藥水平。這說(shuō)明 PI3P 是瘧原蟲(chóng)耐藥的關(guān)鍵點(diǎn)。

青蒿素已經(jīng)耐藥？

上世紀(jì) 60 年代抗瘧藥耐藥性首次成為一項(xiàng)全球性問(wèn)題，當(dāng)時(shí)瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹這種廣泛使用的抗瘧藥產(chǎn)生了耐藥性。其潛在的基因突變無(wú)情地席卷全球，迫使公共衛(wèi)生官員不得不尋找抵抗瘧疾的新方法。

今天，屠呦呦教授及其同事發(fā)現(xiàn)的青蒿素獲得諾獎(jiǎng)似乎讓大家充滿了希望，然而有報(bào)道稱早在 2003 年和 2004 年，首例以青蒿素為基礎(chǔ)的綜合療法的耐藥性案例就在泰國(guó)柬埔寨邊界出現(xiàn)。過(guò)去十年里，治療瘧疾最有效的藥物青蒿素已在柬埔寨、緬甸、越南、老撾以及泰國(guó)邊境地區(qū)的越來(lái)越多患者中失效。

歷史是否將再次重演，這種寄生蟲(chóng)是否會(huì)再次在全球泛濫，在這個(gè)喜大普奔的日子，仍然值得我們深思。